作为“左”倾危害的体验者，刘少奇积极参加清算王明“左”倾机会主义的斗争，并写了《论共产党员的修养》、《论党内斗争》等大量著作，贡献突出。当时毛泽东给予刘少奇很高的评价，他曾对薄一波说中国革命有两个方面军，苏区是一个方面军，白区是一个方面军，少奇同志就是白区的代表。

1943年，刘少奇返回延安，在中央书记处工作——当时的中央书记处实际上只有毛泽东、刘少奇和任弼时三人。在这期间，刘少奇在系统阐述毛泽东思想，确立毛泽东思想作为党的指导思想和毛泽东在全党的领袖地位方面，发挥了重要作用。党的七大上，刘少奇当选为中央政治局委员、书记处书记，实际上成为党的第二把手，被誉为中国的斯维尔德洛夫。

每当毛泽东外出时，刘少奇便被委托主持日常工作。1959年，他又当选为中华人民共和国主席，与毛泽东共同领导中国。国内正式出版物上，“刘主席”的称号与“毛主席”并排出现，当然也有两位主席的肖像，刘少奇也被称为毛主席的“最亲密战友”。1961年，毛泽东会见蒙哥马利勋爵时，肯定他的接班人是刘少奇。

毛泽东与刘少奇的分歧，大体发生在1962年初。他与外宾谈话中说，他发现刘少奇有事是1962年。他所写《炮打司令部》的大字报也说“联系到1962年的右倾”。造成分歧的主要原因是在对“总路线、大跃进、人民公社”三面红旗的认识和态度上，刘少奇本来是赞成三面红旗的，但1961年八届九中全会上毛泽东提出要大兴调查研究之风后，他回湖南老家宁乡县炭子冲搞调研，接触到农村的真实情况。

他看到到处是荒凉的田野、饥饿的人群，妇女们在田地里挖野菜，老人孩子们在树下采树叶，许多人饿得得了浮肿病，和原来听到的汇报和想象根本不是一回事，改变了对三面红旗的看法。

刘少奇讲，这次回来，看到乡亲们很苦，我们的工作做得不好，对你们不起。在5月召开的中央工作会议上，他明确地表达了自己的看法，认为“工作中的缺点错误是造成目前困难的主要原因。